高福 研究員、教授
　　中國(guó)科學(xué)院院士
　　中國(guó)疾病預(yù)防控制中心副主任
　　中國(guó)科學(xué)院北京生命科學(xué)研究院副院長(zhǎng)
　　中國(guó)科學(xué)院病原微生物與免疫學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任
　　中國(guó)科學(xué)院微生物研究所研究員/博士生導(dǎo)師
　　（英國(guó)）牛津大學(xué)訪問(wèn)教授

　　高福先后在山西農(nóng)業(yè)大學(xué)和北京農(nóng)業(yè)大學(xué)獲得學(xué)士和碩士學(xué)位，1995年在英國(guó)牛津大學(xué)獲得博士學(xué)位，相繼在英國(guó)牛津大學(xué)、加拿大卡爾加里大學(xué)、美國(guó)哈佛大學(xué)/哈佛醫(yī)學(xué)院從事博士后研究工作。2001~2004年在英國(guó)牛津大學(xué)任講師、實(shí)驗(yàn)室主任、博士生導(dǎo)師，2004~2008年任中國(guó)科學(xué)院微生物研究所所長(zhǎng)。2003年入選中國(guó)科學(xué)院“百人計(jì)劃”，2005年獲得國(guó)家杰出青年基金資助。曾先后主持多項(xiàng)國(guó)家重大科研項(xiàng)目，是973項(xiàng)目首席科學(xué)家，國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)“創(chuàng)新研究群體”項(xiàng)目負(fù)責(zé)人。主要研究病原微生物跨種傳播機(jī)制與免疫分子識(shí)別。曾榮獲中國(guó)科學(xué)技術(shù)協(xié)會(huì)首屆青年科技獎(jiǎng)（1988）、Thomson Reuters Research Fronts Awards 2008、首屆談家楨生命科學(xué)創(chuàng)新獎(jiǎng)、中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)、國(guó)家科技進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)、發(fā)展中國(guó)家科學(xué)院（TWAS）基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)（2012）、日本日經(jīng)亞洲獎(jiǎng)（Nikkei Asia Prize）等。在SCI國(guó)際刊物上發(fā)表論文290余篇（包括Nature, Science, Lancet, NEJM, NSMB, PNAS, PLoS Pathogens, Immunity等）。
　　近來(lái)，H7N9病毒流行擴(kuò)大的趨勢(shì)，引起了世界性的關(guān)注，各國(guó)科學(xué)家從溯源開(kāi)始，一步步地揭示H7N9病毒的本質(zhì)，并積極致力研究預(yù)防治療的方法。
　　無(wú)論是政府官員、科學(xué)家還是普羅大眾，都迫不及待地想弄清楚以下問(wèn)題：該病毒在禽類身上并未引起嚴(yán)重疾病，為何會(huì)對(duì)人類產(chǎn)生嚴(yán)重的影響？它攜帶著怎樣的謎團(tuán)，發(fā)生了什么樣的變異？禽流感會(huì)不會(huì)人傳人？禽流感什么時(shí)候會(huì)人傳人？
　　帶著這些疑問(wèn)，不久前，本刊記者走進(jìn)中國(guó)科學(xué)院微生物研究所，就相關(guān)問(wèn)題對(duì)中國(guó)科學(xué)院院士、中國(guó)疾病預(yù)防控制中心副主任、中國(guó)科學(xué)院微生物研究所研究員高福進(jìn)行了專訪。

　上圖為高福院士在實(shí)驗(yàn)室（梁瑩菲 攝）

　　H7N9，病毒的小把戲

　　2013年2月開(kāi)始，一場(chǎng)由新型H7N9禽流感病毒引發(fā)的嚴(yán)重疫情在長(zhǎng)三角地區(qū)暴發(fā)。去年3月31日至7月28日期間，全國(guó)累計(jì)出現(xiàn)134例人感染H7N9禽流感確診報(bào)告，其中45例死亡。然而，進(jìn)入2014年，H7N9再次“卷土重來(lái)”，進(jìn)攻態(tài)勢(shì)似乎更加猛烈，江蘇、浙江等東南沿海省份先后出現(xiàn)H7N9新發(fā)病例的報(bào)告，短短兩個(gè)月內(nèi)，感染的人群數(shù)量已超200，高出去年全年的總?cè)藬?shù)，而發(fā)現(xiàn)疫情的地域范圍也在擴(kuò)大。
　　在這樣的尖峰時(shí)刻，高福帶領(lǐng)他的研究團(tuán)隊(duì)，從病毒和蛋白水平深入研究了H7N9的分子結(jié)構(gòu)、功能和受體的綜合反應(yīng)等特性，為H7N9病毒再發(fā)研判和新型的流感暴發(fā)的防控策略，提供了重要的理論基礎(chǔ)。
　　“我的團(tuán)隊(duì)在H7N9禽流感病毒的研究上，主要做了兩件事情：第一件是從宏觀生態(tài)學(xué)來(lái)解答這次病毒的來(lái)源，也就是溯源研究，最后定位了活禽市場(chǎng)；第二件事情，則是從分子水平解答了H7N9這個(gè)禽流感病毒能感染人的原因，這是我們一直在做的跨宿主傳播機(jī)制研究?！?br/>　　“禽流感是由甲型流感病毒的一種亞型引起的急性傳染疾病。它通常只感染鳥(niǎo)類或者被鳥(niǎo)類帶毒，少見(jiàn)情況會(huì)感染人、豬、馬等哺乳動(dòng)物?！?高福介紹：“在禽流感病毒中，H和N分別代表病毒外膜的血凝素(H)和神經(jīng)氨酸酶(N)，它們都是糖蛋白，分布在病毒表面，目前可分為16個(gè)H亞型(H1～H16)和9個(gè)N亞型(N1～N9)，它們之間相互進(jìn)行數(shù)學(xué)組合搭配，推測(cè)應(yīng)該有144種搭配結(jié)果，H和N的組合方式不同，病毒的毒性和傳播速度也會(huì)大有不同?！?br/>　　禽流感病毒由8個(gè)基因片段組成：HA（血凝素）、NA（神經(jīng)氨酸酶）、PB2、PB1、PA、NP、M、NS。病毒侵入人體并完成其生命周期的過(guò)程分為三個(gè)步驟，就像一個(gè)團(tuán)隊(duì)協(xié)作作戰(zhàn)—HA像一把鑰匙，突破人身上的宿主限制；NA幫助病毒破壞細(xì)胞受體從而使新復(fù)制合成的病毒擴(kuò)散；剩余的6個(gè)基因片段協(xié)作，完成病毒大量在細(xì)胞體內(nèi)復(fù)制的過(guò)程。高福饒有興致地介紹：“我的課題組主要關(guān)注HA蛋白，也就是病毒入侵細(xì)胞的鑰匙，它能夠跟細(xì)胞表面的受體結(jié)合，幫助病毒打開(kāi)細(xì)胞的大門(mén)，這種對(duì)應(yīng)關(guān)系正如鑰匙和鎖的關(guān)系。我們也同時(shí)關(guān)注N蛋白，它與藥物研發(fā)關(guān)系密切?！?br/>　　“每個(gè)禽流感病毒里都有八個(gè)黑色的片斷，這說(shuō)明每個(gè)禽流感病毒是從八個(gè)不同的前期病毒轉(zhuǎn)化過(guò)來(lái)組成的一個(gè)新病毒，這是禽流感病毒變異流行的最基本規(guī)律?！备吒?qiáng)調(diào)，“這種基本知識(shí)，公眾應(yīng)有所了解。”
　　流感病毒不是萬(wàn)能的，它不能進(jìn)入所有物種的細(xì)胞，不同流感病毒感染宿主細(xì)胞的特性是不同的，它有各自偏好結(jié)合的細(xì)胞受體，有的流感病毒只能結(jié)合雞或其他禽類的細(xì)胞，有的流感病毒則能入侵人類細(xì)胞，也有的流感病毒可以感染人禽兩類細(xì)胞，其主要原因在于這些流感病毒的受體結(jié)合特性不同。流感病毒主要識(shí)別兩種受體：α-2,3半乳糖苷唾液酸（禽流感病毒受體）和α-2,6半乳糖苷唾液酸（人流感病毒受體）。流感病毒表面血凝素蛋白與受體的相互作用特性決定了病毒感染的宿主范圍。

　　從基因探尋本質(zhì)

　　2013年2月，上海和安徽兩地出現(xiàn)人感染H7N9禽流感報(bào)告后，高福率領(lǐng)中科院北京生命科學(xué)研究院、微生物研究所及中國(guó)疾病預(yù)防控制中心聯(lián)合應(yīng)急攻關(guān)團(tuán)隊(duì)著重關(guān)注了此次禽流感暴發(fā)事件中最先報(bào)道的這兩個(gè)毒株，探索H7N9禽流感病毒感染人的奧秘。
　　按照傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)，一般的禽流感病毒，不管在禽類中是低致病病毒還是高致病病毒，都較難感染到人，一般經(jīng)過(guò)人的呼吸道即被阻止，但實(shí)際情況卻是H7N9成功打破了這種屏障，從而威脅到人類的生命安全。
　　究其原因，H7N9其實(shí)是一種“基因重配的新病毒”。高福告訴記者：“H7N9病毒是禽流感病毒中的一個(gè)亞型。但與之前在禽類身上發(fā)現(xiàn)的H7N9相比，這次在人身上發(fā)現(xiàn)的H7N9的基因序列已經(jīng)發(fā)生了變化。研究表明，該病毒的兩個(gè)基因片段來(lái)自鳥(niǎo)類H7N9病毒，另外六個(gè)基因片段來(lái)源于H9N2病毒。”
　　“病毒發(fā)生了重配”高福說(shuō)，重配是流感病毒幾率較高的一種變化方式。病毒重配在自然界不斷產(chǎn)生，不同病毒通過(guò)各自宿主的接觸，彼此交換基因片段。高福認(rèn)為，“H7N9病毒基因重配很有可能發(fā)生在長(zhǎng)三角地區(qū)：亞歐大陸遷徙的野鳥(niǎo)（攜帶病毒）在自然遷徙過(guò)程中經(jīng)由東亞地區(qū)和中國(guó)長(zhǎng)三角地區(qū)的鴨群、雞群攜帶的禽流感病毒進(jìn)行基因重配而產(chǎn)生?！?br/>　　另外，重配通常發(fā)生在兩個(gè)病毒同時(shí)感染一個(gè)宿主的時(shí)候，它們進(jìn)入了同一個(gè)細(xì)胞?！斑@種情況不會(huì)必然發(fā)生重配，但會(huì)導(dǎo)致這種可能”。高福強(qiáng)調(diào)，“在重配過(guò)程中，兩個(gè)病毒應(yīng)該同屬一個(gè)型，比如說(shuō)都屬于禽流感病毒；同屬于一個(gè)型病毒重配的幾率高?！?br/>　　高福認(rèn)為，病毒自身基因變異，尤其是N9基因片段5個(gè)連續(xù)氨基酸缺失，可能是導(dǎo)致新型H7N9型禽流感病毒感染人的原因。此外，由于種屬屏障，H7N9禽流感病毒只在偶然的情況可以感染人。
　　“通常情況下，禽流感病毒不容易深入到人的下呼吸道，而只有當(dāng)病毒達(dá)到一定數(shù)量時(shí)，才有可能到達(dá)下呼吸道，引起嚴(yán)重的肺部感染，這也是禽流感病毒發(fā)病率低，而致死率如此之高的原因?！备吒Ｕf(shuō)。
　　對(duì)于有8個(gè)基因片段的禽流感病毒來(lái)說(shuō)，病毒重組有多種形式。高福用了一個(gè)形象的比喻—兩張桌子拆了之后組裝成一張—“可能你用了其中一張桌子的四個(gè)桌腿，也可能只用一個(gè)；再和另一張桌子的零件組裝，但最終還是一個(gè)桌子的形狀”。
　　也就是說(shuō)，重配后的H7N9保留了它的外部形態(tài)，也就是病毒表面的血凝素H和神經(jīng)氨酸酶N。而內(nèi)部的6個(gè)基因片段全部來(lái)源于H9N2?！斑@是一個(gè)巨大的變化?！痹诟吒？磥?lái)，即使是一個(gè)基因片段發(fā)生改變，都有可能讓病毒呈現(xiàn)出新的特性。
　　H7N9病毒尚未獲得廣泛的“人傳人”能力，然而病毒一旦通過(guò)基因突變或者進(jìn)一步重配，獲得了偏好結(jié)合人體上呼吸道細(xì)胞的能力，就很可能進(jìn)化出能在人際傳播的禽流感病毒。也就是說(shuō)，該病毒一旦發(fā)生了突變，不但會(huì)獲得與人類上呼吸道結(jié)合的能力，它的偏好性也會(huì)隨之發(fā)生改變，變得容易感染人類細(xì)胞，這就意味著，它能夠“人傳人”。
　　遺憾的是，利用現(xiàn)有的科技手段，人類還無(wú)法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)該病毒何時(shí)會(huì)發(fā)生突變，導(dǎo)致此類型死亡率極高的病毒可以人傳人。
　　“H7N9本質(zhì)上還是一種禽流感病毒”，高福告訴記者：“因?yàn)樗矚g與擁有和家禽一樣的受體的下呼吸道細(xì)胞結(jié)合。這意味著，H7N9雖然能入侵人類上呼吸道細(xì)胞，但只具備了有限的人際傳播能力，也即‘有限的人傳人’?！?
　　高福認(rèn)為，必須密切關(guān)注H7N9病毒的變異，做好監(jiān)測(cè)檢測(cè)工作，因?yàn)槟承┩蛔儾《疽坏﹩适?qiáng)結(jié)合禽源受體能力，繼續(xù)保留人源受體的結(jié)合能力，就有可能引發(fā)流感大流行。

　　從禽類追溯病毒根源

　　“高致病性流感病毒溯源和跨種傳播機(jī)制研究是流感疫情科學(xué)預(yù)判和科學(xué)防控的基礎(chǔ)?！弊?005年報(bào)道青海湖野鳥(niǎo)暴發(fā)H5N1禽流感研究以來(lái)，高福課題組深入開(kāi)展流感病毒的系統(tǒng)研究工作，包括病毒溯源、生物信息學(xué)分析、流感病毒重要蛋白的功能與結(jié)構(gòu)解析、流感病毒數(shù)據(jù)庫(kù)建設(shè)等，并不斷取得重要進(jìn)展。
　　2014年4月，高福等在《柳葉刀》(The Lancet)上發(fā)表了一篇有關(guān)禽流感研究的綜述性文章。文章指出，兩個(gè)感染人類的新流感病毒H7N9和H10N8具有相似的遺傳背景：源自于鴨子的血凝素（H）基因，和源自于野生鳥(niǎo)類的神經(jīng)氨酸酶（N）基因。人們往往認(rèn)為禽流感病毒是從野生鳥(niǎo)類傳到家禽，然后再感染人體的。然而，絕大多數(shù)野生鳥(niǎo)類的流感病毒會(huì)在家禽體內(nèi)死亡，難以對(duì)人類造成威脅。
　　H7N9和H10N8病毒都具有家禽H9N2病毒的元件，而H9N2在中國(guó)和東亞地區(qū)非常普遍。系統(tǒng)發(fā)生學(xué)分析顯示，不同亞型的禽流感病毒與H9N2發(fā)生了內(nèi)部基因的重配。文章認(rèn)為，家禽中的H9N2病毒與野生鳥(niǎo)類的禽流感病毒發(fā)生重配，使這些禽流感病毒能夠適應(yīng)家禽，成為危害人類健康的潛在因素。家禽（尤其是活禽市場(chǎng)中的家禽），對(duì)于新禽流感病毒的出現(xiàn)有關(guān)鍵性的作用。
　　文章指出，對(duì)于源自于野生鳥(niǎo)類的禽流感病毒來(lái)說(shuō)，攜帶H9N2的家禽相當(dāng)于一個(gè)孵化器。因此殺死攜帶H9N2的家禽，將是阻止人類被禽流感病毒感染的有效手段。文章特別建議加強(qiáng)對(duì)家禽中H9N2病毒的防控，以及加強(qiáng)活禽交易市場(chǎng)的消毒措施。
　　2014年2月，高福院士受美國(guó)《科學(xué)》（The Science）雜志之邀，發(fā)表了題為《Influenza and the Live Poultry Trade》的社論，針對(duì)禽流感，以及與其相關(guān)的家禽市場(chǎng)管理進(jìn)行了論述，指出近期在我國(guó)導(dǎo)致人感染的新型H7N9流感病毒與同一時(shí)期存在于活禽市場(chǎng)上的H7N9禽流感病毒高度同源，科學(xué)研究證明了活禽市場(chǎng)與流感傳播之間的關(guān)聯(lián)，關(guān)閉活禽市場(chǎng)勢(shì)在必行。
　　高福表示，“H7N9禽流感的防控重點(diǎn)在活禽市場(chǎng)，目前，活禽市場(chǎng)‘管理跟不上，執(zhí)行力跟不上’是中國(guó)面臨的主要問(wèn)題?！?br/>　　H7N9禽流感病毒“既不適應(yīng)雞(禽)，也不適應(yīng)人”，是一種非常脆弱的病毒，一般日常使用的消毒、殺毒工具就可以滅除。因此，管控好活禽市場(chǎng)即能有效防止H7N9禽流感病毒的傳播與蔓延。通過(guò)對(duì)活禽市場(chǎng)進(jìn)行聯(lián)防聯(lián)控，也希望借機(jī)改變中國(guó)人“吃活禽”的生活習(xí)慣，實(shí)現(xiàn)禽類肉食產(chǎn)品“集中宰殺，冰鮮上市”。
　　高福強(qiáng)調(diào)，H7N9是一種在家禽中具有低致病性禽流感病毒，研究顯示此次暴發(fā)的H7N9禽流感病毒具備有限的人際傳播能力，目前還沒(méi)有出現(xiàn)人傳人，“科學(xué)研究的結(jié)論是，(將來(lái))如果有，也是有限的、不連續(xù)的人傳人”。

　　禽流感防治需“三管齊下”

　　“天花，2003年的SARS，目前的禽流感，都是由病原微生物所引起的。近一百年來(lái)，人類在征服病原微生物的征途上付出了艱辛的努力，也取得了很輝煌的成就?！备吒８嬖V記者：“人類確實(shí)通過(guò)免疫、接種疫苗等方式徹底消滅了某些病毒，比如曾造成人類重大疫情的天花和造成畜牧業(yè)重大損失的牛瘟，但并不是每一種病毒都能徹底消滅，以全世界發(fā)現(xiàn)的第一種動(dòng)物類病毒—口蹄疫為例，它的變異型很強(qiáng)，到現(xiàn)在人類也無(wú)法根除，西方國(guó)家對(duì)抗口蹄疫的辦法就是撲殺被感染動(dòng)物?！?br/>　　高福認(rèn)為，H7N9禽流感病毒同樣是難以根除的變異性較強(qiáng)的動(dòng)物類病毒，它目前被證實(shí)的傳播機(jī)制只有從禽類到人類這唯一途徑，并未像豬流感病毒H1N1一樣可以脫離豬，在人與人之間傳播?！八詮睦硐胫髁x的角度來(lái)說(shuō)，只要將宿主消滅掉，病毒便無(wú)處藏身，人感染的可能性大大降低?！?br/>　　但是現(xiàn)實(shí)中這一措施落實(shí)起來(lái)難度較大，所以現(xiàn)在的措施是關(guān)閉活禽市場(chǎng)或休市消毒。目前在某些養(yǎng)雞場(chǎng)若發(fā)現(xiàn)高致命性禽流感病毒H5N1，也會(huì)進(jìn)行撲殺，但更多時(shí)候還是采取給雞注射疫苗的方法，這顯然不是上策，最佳方法還是撲殺被感染動(dòng)物?！?br/>　　因此，他建議，“在H7N9禽流感病毒被消滅以前，提高自我防范意識(shí)，不接觸活禽，就是遠(yuǎn)離了禽流感病毒。長(zhǎng)遠(yuǎn)說(shuō)來(lái)，我們國(guó)人也要思考改變生活習(xí)慣，應(yīng)該大力發(fā)展集約化規(guī)模化養(yǎng)雞業(yè)，對(duì)家禽進(jìn)行集中宰殺和冰鮮上市是較為安全可靠的方法?！?br/>　　高福認(rèn)為：“當(dāng)前的H7N9禽流感病毒，無(wú)疑是對(duì)人類的又一個(gè)大的考驗(yàn)。我們只有在科學(xué)化管理、病原微生物學(xué)基礎(chǔ)研究和禽流感科學(xué)普及等方面‘三管齊下’，才能有效防治禽流感。”
　　第一管是要加強(qiáng)防控（治）措施。這既是一個(gè)科學(xué)問(wèn)題又是一個(gè)技術(shù)問(wèn)題，同時(shí)還是一個(gè)管理問(wèn)題?！皼](méi)有科學(xué)化管理的介入是不行的；在傳染病原微生物控制方面，很多時(shí)候利用隔離的措施?！彼e例說(shuō)，“2003年的SARS，我們意識(shí)到它就是傳染病，一系列的隔離措施跟上，馬上傳染病就控制住了?！?
　　第二管是要加強(qiáng)科普教育。把禽流感的科學(xué)普及工作做好，要做好科學(xué)普及工作，普及科學(xué)知識(shí)，弘揚(yáng)科學(xué)精神，提高公眾對(duì)禽流感的知曉率和普及率。這既要解決心理問(wèn)題又要解決管理問(wèn)題，同時(shí)又涉及政治、經(jīng)濟(jì)問(wèn)題。
　　第三管是要加強(qiáng)病原微生物學(xué)的基礎(chǔ)研究和國(guó)際合作。這方面需要把基礎(chǔ)研究搞好，提高中國(guó)科學(xué)家的聲譽(yù)，提高國(guó)際社會(huì)對(duì)中國(guó)的認(rèn)可度。高福認(rèn)為，“禽流感不僅僅是一個(gè)健康問(wèn)題，也是一個(gè)外交問(wèn)題、政治問(wèn)題，這就需要我國(guó)科學(xué)家在開(kāi)展病原微生物學(xué)的研究時(shí)，注重和各國(guó)科學(xué)家的合作，共同攻克這一科學(xué)難題”。
　　高福最后強(qiáng)調(diào)：“隨著秋冬流感高發(fā)季節(jié)的到來(lái)，不僅是H7N9病毒，其他流感病毒也進(jìn)入了活躍期。公眾應(yīng)增強(qiáng)自我防護(hù)意識(shí)，提高身體免疫力，增強(qiáng)抗病毒能力?！?/span>